L’endocrinologia è quella parte della medicina che studia le ghiandole a secrezione interna, ossia quelle il cui prodotto viene direttamente immesso nel sangue. Tali prodotti prendono il nome di ormoni.
Con il termine interferenti endocrini e distruttori endocrini, ci si riferisce ad una vasta categoria di sostanze principalmente, ma non solo, di origine artificiale, che sono in grado di legarsi come agonisti o antagonisti ai recettori di vari ormoni, ad esempio ai recettori degli ormoni steroidei o degli ormoni tiroidei, o eventualmente interferire in vario modo e tramite differenti meccanismi, con sintesi, secrezione, trasporto, legame, azione, ed eliminazione degli stessi. Questi composti possono provocare gravi danni agli organismi esposti, spesso non immediatamente percepibili in quanto a dosi minime non esprimenti effetti di tossicità acuta, e possono, nel caso di vaste esposizioni ambientali, produrre effetti a livello di popolazione con ripercussioni a livello ecologico.
Queste sostanze possono trovarsi come pollutanti ambientali, ad esempio molti alogenuri organici come i PCB e simili molecole appartenenti alla classe ambientale degli inquinanti organici persistenti, come costituenti naturali di alcuni cibi, ad esempio i fitoestrogeni contenuti nella soia, oppure essere presenti come contaminanti, ad esempio il bisfenolo A derivato dalle plastiche o i diversi tipi di pesticidi. Una classe importante di interferenti appartiene a composti clorurati di varie classi, spesso veicolati in atmosfera su lunghe distanze, ed un’altra si riferisce a composti fenolici.
Patologie di interesse endocrinologico
Gli endocrinologi clinici si interessano, in particolare, della diagnosi e cura delle seguenti patologie:
Patologie della ghiandola ipofisaria e dell’ipotalamo
Panipopituitarismo, nanismo ipofisario (da deficit di ormone della crescita o GH), ipogonadismo ipogonadotropo, insufficienza surrenalica secondaria, diabete insipido centrale, iperprolattinemie, adenomi ipofisari secernenti e non, acromegalia e gigantismo, malattia di Cushing.
Patologie della tiroide
Ad esempio noduli tiroidei, tumori tiroidei, ipertiroidismo da Morbo di Basedow o da altre cause, ipotiroidismo, tiroiditi acute, subacute o croniche, eccetera.
Patologie delle paratiroidi e del metabolismo del calcio
Iperparatiroidismo primario, secondario e terziario; ipoparatiroidismo congenito o acquisito; tumori paratiroidei; osteoporosi, osteomalacia ed altre malattie metaboliche dell’osso.
Patologie delle ghiandole surrenali
Insufficienza corticosurrenalica primitiva (Morbo di Addison), incidentalomi surrenalici, iperaldosteronismi; adenomi surrenalici secernenti, malattia di Cushing; feocromocitoma.
Patologie del pancreas
Diabete mellito di tipo I e II, glucagonoma, gastrinoma, eccetera.
Andrologia (patologie dell’apparato riproduttivo maschile)
Impotenza, meglio detta disfunzione erettile, ipogonadismo maschile; infertilità maschile; disturbi dell’eiaculazione quali eiaculazione precoce o tardiva, oppure eiaculazione retrograda.
Patologie dell’apparato riproduttivo femminile
amenorree, sindrome dell’ovaio policistico, irregolarità mestruali, galattorrea, mastopatia fibrocistica, irsutismo, infertilità femminile o di coppia; ipogonadismo femminile, ivi compresa la menopausa e le sue complicazioni.
Patologie della differenziazione sessuale, della crescita (auxologia), e della pubertà
Intersessi ed ermafroditismo, deficit enzimatici surrenalici congeniti o a insorgenza tardiva, telarca precoce, adrenarca precoce, pubertà precoce, ritardo puberale, ritardo costizionale di crescita e sviluppo, difetti di crescita.
Malattie poliendocrine o multisistemiche
Ipertensione arteriosa secondaria; sindromi poliendocrine autoimmuni, neoplasie endocrine multiple o MEN; tumori neuroendocrini dell’intestino (tumori GEP) e di altri organi.
ESTROGENI
Gli estrogeni sono i principali ormoni sessuali femminili. Si tratta di ormoni steroidei, che prendono il loro nome dall’estro e sono presenti in entrambi i sessi, anche se nelle donne in età fertile raggiungono livelli sierici molto più alti. Gli estrogeni promuovono la formazione dei caratteri sessuali secondari femminili, come il seno, l’allargamento del bacino e sono coinvolti nella proliferazione dell’endometrio e in diversi fenomeni del ciclo mestruale. L’FSH, ormone follicolo-stimolante, e l’LH, ormone luteinizzante, regolano la produzione di estrogeni durante l’ovulazione. Quando gli estrogeni circolano nel torrente ematico l’FSH e l’LH subiscono un feedback negativo, ovvero ne viene bloccata la secrezione. È questo il meccanismo che sfruttano alcuni contraccettivi orali detti appunto estroprogestinici (contenenti anche progesterone).
Tre dei maggiori estrogeni nelle donne sono l’estradiolo, l’estriolo e l’estrone. Dal menarca alla menopausa il più importante estrogeno è il 17,β-estradiolo. Dopo la menopausa l’estrogeno maggiormente prodotto è l’estrone che possiede attività inferiore a quella dell’estradiolo. Gli estrogeni sono prodotti dagli androgeni grazie all’azione di enzimi aromatizzanti. L’estradiolo è prodotto dal testosterone e l’estrone dall’androstenedione.
PRODUZIONI
Gli estrogeni sono prodotti dai follicoli ovarici e dalla placenta. Alcuni estrogeni sono prodotti in altri organi e tessuti in piccole quantità, come il fegato e le ghiandole surrenali.Queste fonti secondarie di estrogeni sono le uniche fonti per l’uomo e per la donna in post-menopausa. La sintesi degli estrogeni comincia nelle cellule della teca interna nelle ovaie, dal colesterolo passando per l’androstenedione. L’androstenedione è un precursore dotato di debole attività estroginica, questo una volta prodotto dalle cellule della teca interna, attraversa la membrana basale e giunge alle cellule della granulosa, dove viene convertito in estrone o estradiolo. Gli estrogeni possono essere prodotti dall’enzima aromatasi, che convertono gli androgeni in estradiolo. Il corpo luteo non produce più estrogeni in quanto, dopo la trasformazione, ha perso il meccanismo delle aromatasi. Non avendo il sistema delle aromatasi il corpo luteo non può trasformare androgeni in estrogeni.
ESTRADIOLO
L’ estradiolo è un estrogeno prodotto dalle ovaie. In ambito farmacologico viene utilizzato contro i sintomi della menopausa. L’ estradiòlo (così chiamato in quanto dotato di due gruppi alcolici -OH) è un ormone steroideo, e come gli altri ormoni steroidei deriva da una serie di reazioni che modificano il colesterolo. Viene prodotto dalle ovaie, e specificamente dalla collaborazione delle cellule della granulosa e della teca interna del follicolo ovarico in maturazione. Le cellule della teca interna, infatti, esprimono il recettore dell’LH, e sotto stimolazione di tale gonadotropina ipofisaria sintetizzano (analogamente alle cellule del Leydig del testicolo, delle quali condvidono l’origine embriologica) ormoni androgeni.Parte di tali androgeni sono rilasciati in circolo, contribuendo per il 30% alla produzione di androgeni nella femmina (il resto è prodotto, in forma di Deidroepiandrosterone, dalla porzione reticolare della ghiandola surrenale). Gran parte di essi viene invece captato dalle cellule della granulosa del follicolo ovarico e vengono convertiti in estradiòlo da una specifica aromatasi. L’estradiolo, tuttavia, non è un ormone unicamente femminile: anche le cellule del Sertoli del tubulo seminifero del testicolo e molte cellule periferiche possiedono aromatasi in grado di convertire il testosterone prodotto dal testicolo in estradiolo (ad esempio, il cervello). L’estradiolo rilasciato in circolo si trova prevalentemente in forma legata ad una specifica globulina legante gli ormoni sessuali o SHBG, oppure all’albumina, e giunge agli organi bersaglio ove agisce, nelle singole cellule target, tramite un recettore intracellulare (non ha problemi, infatti, ad attraversare la membrana essendo altamente lipofilico) che traslocato nel nucleo agisce quale modulatore dell’espressione genica, aumentando o diminuendo la sintesi di proteine che determinano l’effetto biologico dell’ormone. Alcuni tra gli effetti biologici dell’ormone sono:
– produce, a partire dalla pubertà, e mantiene i caratteri sessuali secondari femminili;
– agisce sull’ endometrio stimolandone la proliferazione e la rigenerazione a seguito della desquamazione precedente (mestruazione), determinando proliferazione delle cellule colonnari, rigenerazione delle ghiandole uterine, dilatazione delle arterie elicine con conseguente edema dell’endometrio;
– stimola, sia nella pubertà che in gravidanza, la crescita della ghiandola mammaria, in quanto produce allungamento e ramificazione dei dotti escretori delle ghiandole o Template:Dotti galattofori; tuttavia, similmente al progesterone, inibisce la secrezione di latte prima del parto inibendo gli enzimi della galattogenesi. La secrezione post-partum di latte è infatti dovuta non solo agli alti livelli di prolattina ma anche al crollo dei valori di estradiolo e quindi alla cessazione di tale inibizione;
– regola a feedback negativo la propria secrezione in quanto, se presente in elevate concentrazioni, diminuisce la secrezione adenoipofisaria di gonadotropine e ipotalamica di GnRH;
– ha un’azione anabolizzante, in quanto potenzia la sintesi e secrezione del GH o ormone della crescita e contribuisce in tal modo alla crescita corporea post-natale;
– è un fattore protettivo per il tessuto osseo: stimola gli osteoblasti a produrre OPG (osteoprotegerina), che compete con RANK nel legare RANK-l, citochina di fondamentale nel rimodellamento osseo, TGF-beta che stimola invece l’osteogenesi, e la BMP (Bone morphogenetic protein);
– aumenta la sintesi epatica di TBG, globulina legante gli ormoni tiroidei, inducendo in tal modo un aumento complessivo della concentrazione plasmatica dell’ormone tiroideo stesso.
La secrezione di estradiolo è prevalente nella prima fase del ciclo ovarico, cioè la fase follicolare. La degenerazione del corpo luteo al termine del precedente ciclo provoca un crollo dei valori di progesterone ed estradiolo. Questo stimola a feedback la secrezione ipofisaria di FSH, che recluta un limitato numero di follicoli primordiali inducendone la maturazione verso lo stadio di follicolo primario e secondario. I follicoli secondari rispondono all’FSH producendo (come visto sopra) estradiolo; si ha perciò un incremento dell’estradiolo che inibisce a feedback il rilascio di FSH. Il crollo dei valori di FSH induce l’atresia, cioè la degenerazione, di tutti i follicoli precedentemente in maturazione, tranne uno(follicolo dominante) che, esprimendo il massimo numero di recettori dell’FSH, si salva dall’atresia e si ingrandisce notevolmente diventando follicolo terziario o follicolo pre-ovulatorio o follicolo di Graaf. Questo produce grosse quantità di estradiolo.
INDICAZIONI
Il principio attivo viene utilizzato come prevenzioni contro i sintomi genitourinari, causati dalla mancanza di estrogeni nel corpo e nella profilassi dell’osteoporosi.
RISCHI
Esistono rischi per la donna che assume tali farmaci di manifestazioni pericolose come il carcinoma mammario e la tromboembolia venosa
CONTROINDICAZIONI
Da evitare in caso di gravidanza e allattamento.
EFFETTI INDESIDERATI
Vomito, cefalea, depressione, pancreatite, vertigini, nausea, diarrea, alterazioni della libido. Da notare che per le terapie lunghe una volta che termina la somministrazione può comportare sanguinamento.
DOSAGGI
PER VIA ORALE
– Prevenzione sintomi della menopausa (in donne con ovariectomia bilaterale), 1–2 mg al giorno, da notare che la terapia deve iniziare il quinto giorno del ciclo mestruale se esso sia presente.
– Profilassi osteoporosi 2 mg al giorno
Per via transdermica
– Prevenzione sintomi della menopausa (in donne con presenza di una o due ovaie), uso di 1 cerotto (dose 50 ug) ogni 3-4 giorni
L’Estriolo è uno dei vari estrogeni coniugati che vengono utilizzati contro i sintomi della menopausa. L’estriolo è considerato un estrogeno debole rispetto estradiolo e l’etinilestradiolo, è un estrogeno naturale, metabolita terminale dell’estradiolo ed è uno dei 3 estrogeni naturali prodotti dall’organismo.
L’estriolo è prodotto in quantità durante la gravidanza; esso è prodotto dalla placenta a partire dal 16 Idrossideidroepiandrosterone-solfato (DHEAS 16-OH), che è uno steroide di tipo androgenico prodotto dal fegato fetale e dalle ghiandole surrenali.
In Italia è commercializzato, dal 2000 da parte della Organon Italia S.p.A., con il nome Ovestin.
MECCANISMO D’AZIONE
L’estriolo agisce legandosi ad uno specifico complesso «recettore-estrogeno» nel citoplasma cellulare, questa è la prima tappa cellulare dell’effetto estrogenico mediato dal genoma cellulare.
Il complesso recettore-ormone legandosi su particolari zone del DNA dereprime lo stesso inducendo una sintesi proteica orientata alla produzione di proteine varie che rappresentano l’effetto biologico della stimolazione ormonale. Il tempo di legame che il complesso «recettore-estrogeno» ha con il genoma del nucleo cellulare determina la durata della risposta biologica degli estrogeni.
Poiché il legame con in complesso recettoriale dell’estriolo non è molto stabile, questo infatti si dissocia rapidamente, determina una minore stimolazione sul genoma cellulare, per questo motivo gli effetti biologici sono meno marcati rispetto estrogeni quali: estradiolo e l’etinilestradiolo.
L’azione biologica dell’estriolo è quindi di breve durata, cosa che riduce gli eventi avversi di natura ormonale.
INDICAZIONE
Il principio attivo secondo l’RCP ha le seguenti indicazioni approvate:
– Disturbi della menopausa e della post-menopausa
– Fenomeni involutivi ed infiammatori dei genitali da carenza di estrogeni
– Dismenorrea
– Sterilità
– Preventivo della montata lattea
– Come altri estrogeni trova indicazione nella terapia palliativa della displasia prostatica.
OFF-LABELl
Nelle donne in gravidanza l’estriolo riduce i sintomi della Sclerosi multipla.
Un altro possibile impiego è il trattamento dell’acne femminile.
RISCHI
Esistono rischi per la donna che assume tali farmaci di manifestazioni pericolose come il carcinoma mammario e la tromboembolia venosa
CONTROINDICAZIONI
Da evitare in caso di gravidanza e allattamento e in caso di tumore estrogeno dipendente. In caso di grave disturbo della funzionalità epatica, enzimopatie, ittero gravidico idiopatico, mastopatia, endometriosi, utero miomatoso, emorragia genitale non identificata, anemia a cellule falciformi, porfiria, tromboflebiti e disturbi tromboembolici (anche pregressi), iperlipoproteinemia.
EFFETTI INDESIDERATI
Vomito, cefalea, depressione, pancreatite, vertigini, nausea, diarrea, alterazioni della libido. Da notare che le lunghe terapie, una volta che finita la somministrazione del farmaco, possono manifestarsi sanguinamenti vaginali (spotting).
DOSAGGI
Prevenzione dei sintomi collegati alla menopausa, 0.5–3 mg al giorno